癌症作為(wei) 人類健康的“頭號殺手”,每年導致全球範圍內(nei) 近千萬(wan) 人死亡。2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予兩(liang) 位免疫學家--美國的詹姆斯·艾利森與(yu) 日本的本庶佑,以表彰他們(men) “發現負性免疫調節治療癌症的療法方麵的貢獻”。
詹姆斯·艾利森和本庶佑分別發現了免疫檢查點CTLA-4和PD-1,抑製這兩(liang) 種蛋白的活性可以有效提高自身免疫係統對癌細胞發起攻擊的能力。TIM-3是繼CTLA-4和PD-1之後,目前研究最為(wei) 熱門的免疫檢查點之一。選擇性激活TIM-3從(cong) 而導致免疫逃逸是PD-1抗體(ti) 免疫治療過程中發生耐藥的主要機製,可見TIM-3抗體(ti) 應用前景巨大。
新興(xing) 領域 群雄逐鹿
在中國專(zhuan) 利文摘數據庫(CNABS)和德溫特世界專(zhuan) 利索引數據庫(DWPI)對TIM-3抗體(ti) 進行檢索發現,截止到2019年3月7日,TIM-3抗體(ti) 領域全球共有376件專(zhuan) 利,美國、中國、歐洲和日本是本領域的主要專(zhuan) 利產(chan) 出國。
TIM-3專(zhuan) 利申請的發展可分為(wei) 以下幾個(ge) 階段:第一階段是2010年之前,對於(yu) TIM-3在T細胞和自身免疫係統中的作用處於(yu) 初步研究階段,專(zhuan) 利申請量不高,每年的申請量為(wei) 個(ge) 位數。第二階段是從(cong) 2011年~2014年,隨著對TIM-3分子在T細胞和自身免疫係統中負調節作用的深入研究,能夠抑製TIM-3活性的TIM-3抗體(ti) 逐漸成為(wei) 研究的熱點。本領域全球專(zhuan) 利申請呈緩慢上升趨勢。第三階段是2014年之後,隨著TIM-3抗體(ti) 研究的深入和臨(lin) 床試驗的展開,專(zhuan) 利申請人逐漸增多,技術更新和發展更為(wei) 迅速,TIM-3抗體(ti) 及其應用的專(zhuan) 利申請出現井噴的趨勢。
在所有TIM-3抗體(ti) 相關(guan) 中,TIM-3抗體(ti) 產(chan) 品類專(zhuan) 利申請約占總申請量的46%,應用類專(zhuan) 利申請占比約為(wei) 54%。美國、中國、歐洲和日本是本領域的主要專(zhuan) 利產(chan) 出國,美國占比為(wei) 60.8%。國外通過專(zhuan) 利合作條約(PCT)途徑提交的專(zhuan) 利申請占比極大,比如美國為(wei) 83.9%、日本為(wei) 85.7%。通過對全球TIM-3抗體(ti) 及其應用領域的專(zhuan) 利申請情況的分析發現,國外各大醫藥企業(ye) 在該領域的申請量遠遠超過了高校和科研院所的申請量,其中排名靠前的醫藥企業(ye) 有諾華製藥、葛蘭(lan) 素史克、禮來公司、艾吉納斯公司等。以諾華製藥為(wei) 例,諾華在TIM-3抗體(ti) 領域提交了11件專(zhuan) 利申請,涵蓋了從(cong) 單克隆抗體(ti) 、雙特異性抗體(ti) 到TIM-3抗體(ti) 與(yu) PD-1抗體(ti) 等的聯合用藥、與(yu) 藥物化合物聯合用藥等各個(ge) 方麵。
關(guan) 鍵技術 初露鋒芒
經檢索後發現國內(nei) 的研究機構進入TIM-3抗體(ti) 領域較晚,原產(chan) 國為(wei) 中國的專(zhuan) 利約占國內(nei) TIM-3抗體(ti) 領域專(zhuan) 利申請總量的17.6%,占比較低。原產(chan) 國為(wei) 中國的申請中,公司申請量約為(wei) 53.8%,高校/科研院所專(zhuan) 利申請占比約為(wei) 46.2%。
中國人民解放軍(jun) 軍(jun) 事醫學科學院基礎醫學研究所在2011年、2012年、2014年分別針對TIM-3抗體(ti) 及其應用提交的3件專(zhuan) 利申請(公開號分別為(wei) CN102492038A、CN103665164A、CN103936853A),是我國在TIM-3抗體(ti) 領域較早的專(zhuan) 利申請。上述3件專(zhuan) 利公開了兩(liang) 種TIM-3單克隆抗體(ti) L3A和L3D以及L3A在檢測TIM-3上的應用。
中國人民解放軍(jun) 總醫院在2015年提交的公開號為(wei) CN104592388A的專(zhuan) 利申請中公開了一種TIM-3單克隆抗體(ti) L3B,及其在與(yu) 藥物、毒素、細胞因子、放射性核素或酶等製備免疫偶聯物中的應用以及其在製備治療與(yu) TIM-3異常表達相關(guan) 的疾病(如HIV感染導致的疾病、HCV感染導致的疾病、HBV感染導致的疾病、自身免疫性疾病、膿毒症等)的藥物製劑中的應用。
江蘇恒瑞製藥在2018年2月通過PCT途徑提交的專(zhuan) 利申請公開了高活性和高穩定性的TIM-3單克隆抗體(ti) 。為(wei) 了解決(jue) 在鼠源單克隆抗體(ti) 的異源性問題,恒瑞製藥對單克隆抗體(ti) 進行了人源化改造獲得了重組嵌合抗體(ti) 和重組人源化抗體(ti) 。
北京百奧賽圖基因生物技術有限公司在2017年提交的公開號為(wei) CN108070614A的專(zhuan) 利申請,建立了人源化TIM-3基因改造動物模型的新方法,並得到世界首例TIM-3基因人源化動物。
目前國內(nei) 對於(yu) TIM-3抗體(ti) 領域的研究才剛剛起步。盡管我國在該領域的技術與(yu) 國外相比還存在一定差距,但經過多年的研究,國內(nei) 在TIM-3抗體(ti) 及其應用領域積累了一定的技術儲(chu) 備。接下來,國內(nei) 研究人員應該著力尋找靶向TIM-3的高特異性新抗體(ti) 或者對現有TIM-3抗體(ti) 功能進一步改進,並探索TIM-3抗體(ti) 與(yu) 其他藥物聯用。
前景廣闊 大有可為(wei)
目前國內(nei) 外均無TIM-3靶點的藥物獲批上市,但專(zhuan) 利申請量排名靠前的醫藥企業(ye) ,如諾華製藥、葛蘭(lan) 素史克、禮來公司、艾吉納斯公司均有TIM-3抗體(ti) 藥物產(chan) 品進入臨(lin) 床階段。截止到目前為(wei) 止,全球共有13種TIM-3抗體(ti) 的在研項目處於(yu) 臨(lin) 床前或臨(lin) 床階段,針對的適應症均為(wei) 治療晚期實體(ti) 瘤。其中研發進展最快的是諾華製藥的MBG453和葛蘭(lan) 素史克的TSR-022,目前處於(yu) II期臨(lin) 床階段,其幹預措施均為(wei) TIM-3抗體(ti) 與(yu) PD-1抗體(ti) 聯用。禮來公司、羅氏製藥在此靶點有也有所布局,目前均處於(yu) Ⅰ期臨(lin) 床試驗。禮來公司的LY3321367的幹預措施也是TIM-3抗體(ti) 與(yu) PD-1抗體(ti) 聯用。羅氏公司的RO7121661是一種TIM-3/PD-1雙特異性抗體(ti) ,可靶向TIM-3和PD-1雙靶點。而西福根公司的Sym023和艾吉納斯公司的INCAGN2390的幹預措施為(wei) TIM-3抗體(ti) 單用。
目前國內(nei) 在TIM-3抗體(ti) 領域研究最為(wei) 靠前的是恒瑞製藥,該公司的TIM-3抗體(ti) 藥SHR1702於(yu) 今年四月啟動了臨(lin) 床試驗。善諏俅駁哪康氖荢HR1702單藥或聯合PD-1抗體(ti) 卡瑞利珠單抗在晚期實體(ti) 瘤受試者中的安全性及耐受性。
通過以上分析可知,國內(nei) 公司對於(yu) TIM-3抗體(ti) 研究起步較晚,基礎較為(wei) 薄弱。但是,由於(yu) TIM-3抗體(ti) 是一個(ge) 較新的領域,賽道並不擁擠,對TIM-3抗體(ti) 及其應用的研究還需要進一步的探索,國內(nei) 公司將大有可為(wei) 。